El objetivo del juego es ganar puntos montando rentables expediciones arqueológicas a los diferentes sitios representados por los mazos de cartas de colores. En el turno de un jugador, primero debe jugar una carta, ya sea para una expedición o descartándola en la pila de descarte correspondiente al color, luego robar una carta, ya sea del mazo o de la parte superior de una pila de descarte. Las cartas jugadas en las expediciones deben estar en orden ascendente, pero no es necesario que sean consecutivas. Los apretones de manos se consideran inferiores a 2 y representan inversiones en una expedición. Por lo tanto, si juega un 4 rojo, puede jugar cualquier otra carta roja superior a un 4 en un turno futuro, pero ya no puede jugar un apretón de manos, el 2 o el 3.

El juego continúa de esta manera con los jugadores alternando turnos hasta que se toma la última carta del mazo. El resto de las cartas en la mano se descartan y los jugadores puntúan sus expediciones. Se debe puntuar cada expedición que tenga al menos una carta jugada. Las cartas jugadas en una expedición valen su rango en puntos, y los apretones de manos cuentan como un multiplicador contra el total final; un apretón de manos duplica el valor de una expedición, mientras que dos apretones de manos triplican ese valor y tres apretones de manos lo cuadriplican. Las expediciones comienzan con un valor de -20, por lo que debes jugar al menos 20 puntos de cartas en una expedición para obtener ganancias. Si se queda con un valor negativo y tiene un apretón de manos, el multiplicador aún se aplica. Se otorga una bonificación de 20 puntos a cada expedición con al menos ocho cartas jugadas. Un juego completo de Lost Cities dura tres partidos, y las puntuaciones de cada partido se suman.

Ejemplo de puntuación 1: una expedición tiene 2,3,7,8,10 para un total de 30. Esta expedición vale 10 puntos en total: 30 más el -20 inicial.

Ejemplo de puntuación 2: una expedición tiene 2 HS y 4, 5, 6, 7, 8, 10 para un total de 40. Esta expedición vale 80 puntos en total: 40 puntos para las cartas, más el -20 inicial, × 3 para los dos multiplicadores, más el bono de 20 puntos por jugar más de 8 cartas.

Ejemplo de puntuación 3: una expedición tiene 1 HS y 4,6,7 para un total de 17. Esta expedición vale -6 puntos en total: 17 más el -20 inicial, × 2 para el multiplicador.